银屑病小鼠模型分化指标 小鼠银屑病pasi评分

新一代银屑病药物:靶向以IL-17为代表的炎性细胞因子通路

新一代银屑病药物研发聚焦于靶向炎性细胞因子通路，特别是IL-17和IL-23，以期更精准地治疗这一慢性皮肤病。IL-17由Th17细胞分泌，对银屑病发病起关键作用，而IL-23被认为是其上游调节者。早期治疗药物主要围绕TNF-α展开，但TNF-α抑制剂的不良反应和治疗效果不一，促使研发转向IL-17和IL-23。

IL-17的靶向治疗包括使用抗IL-17A的抗体，如secukinumab和ixekizumab，阻断IL-17RA，如brodalumab单抗，以及抗IL-17A和IL-17F的双特异性抗体bimekizumab和抗IL-17A和TNFα的双抗。

目前研究的用于治疗银屑病的细胞信号传导小分子抑制剂包括阻断Janus激酶抑制剂、蛋白激酶C抑制剂等。截至2018年7月，国外已上市的JAK抑制剂有托法替布、奥拉替尼、鲁索利替尼，国内已上市的JAK抑制剂有托法替布；目前已进入临床试验阶段的JAK抑制剂有巴瑞克替尼等药物，具体疗效和安全性还有待验证。

优特克诺阻滞两种细胞因子：IL-17 的上游因子 IL-12 和 IL-23。目前这种药物已经成为检验新的银屑病生物制剂疗效的标尺。银屑病疗效依据银屑病皮损面积和严重度指数（PASI）75 进行评判；即以 PASI 进行评判，病情获得至少 75% 的缓解。在治疗 12 周时，优特克诺可取得 67% 的 PASI75 缓解。

关键事件包括角化过度/闭塞和先天免疫通路异常激活，引发大量中性粒细胞炎症浸润。IL-17在HS发病机制中起到核心作用，研究显示IL-23/Th17途径在HS中高度表达，HS病变中IL-23和IL-17的表达水平显著增加。

全球约30%的患者可能并发银屑病关节炎，这是一种慢性炎症疾病，可能导致关节变形和残疾。IL-23/IL-17信号通路在银屑病及其他慢性免疫疾病中扮演关键角色，Skyrizi作为靶向IL-23的人源化单克隆抗体，能选择性阻断该信号通路。Skyrizi于2019年被评为最具关注的新药之一，预计在2023年前成为重磅药物。

请问小鼠炎症模型具体有哪些?

葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎模型：非特异性免疫细胞释放细胞因子，导致结肠发炎，特征在于溃疡和粒细胞浸润。这个模型可以用来评估针对相同免疫机制的新药，如新的免疫抑制剂。

小鼠炎症模型有很多种，包括肠炎模型、痛风/类风湿关节炎模型、银屑病模型、自身免疫性脑脊髓炎模型等等。集萃药康有人源化修饰以及药物诱导的炎症模型，同时可基于模型提供药效评价的服务，可以百度了解一下。

诱导型关节炎模型是一种常见的方法，包括胶原诱导型关节炎模型（CIA）、抗胶原抗体诱导的关节炎（CAIA）、酵母聚糖诱导的关节炎（ZIA）以及抗原诱导的关节炎（AIA）等。这些模型通过不同的诱导方式，破坏机体免疫稳态，诱导免疫系统攻击自身胶原，从而引发持续的炎症反应。

研究中，IL10基因敲除（IL10 KO）小鼠，特别是BALB/c背景的BALB/c-Il10 KO小鼠（C001527），是IBD研究的常用模型。它们在无IL10功能时，会出现自发性肠炎，表现出体重减轻、生存率降低、炎症因子升高等症状。例如，从第10周起，BALB/c-Il10 KO小鼠的体重下降，并伴有早发和加剧的疾病进程。

致敏剂诱导模型： 尤其是OVA致敏模型，通过将小鼠暴露于胶带剥离后的OVA，诱导出Th2型炎症反应，这种模型通过观察动物的抓挠行为和皮肤损伤来评估炎症程度。DNFB模型则以BALB/c小鼠为例，通过反复涂抹DNFB引发皮肤过敏，促使Th1/Th2免疫平衡的转换，进一步研究其病理变化。

CAIA模型的起病时间短，发病率高达100%，可在大多数小鼠上诱导关节炎，包括CIA不敏感、T细胞缺陷和特定基因敲除变异的小鼠。图一和表二展示了CIA模型与CAIA模型的特点比较，CAIA模型的造模周期是CIA的十分之一。表二提供了关节炎炎症程度的临床评分。

雷公藤:山奈酚抑制JAK-STAT信号通路缓解银屑病模型症状

研究指出，山奈酚通过调节这一关键信号通路，有效缓解了银屑病模型症状。研究团队首先通过中药系统药理学数据库筛选出雷公藤中可能具有抗银屑病作用的活性成分，最终确定了山奈酚作为主要研究对象。该成分因其良好的生物利用度和药理特性，成为抗银屑病研究的理想选择。

小鼠银屑病模型构建以及相关机制研究

模型构建选用BALB/c小鼠，年龄6-8周，使用咪喹莫特乳膏作为造模药物。首先，对小鼠进行10%水合氯醛腹腔注射麻醉，随后刮除背部毛发。从第一天开始，每日涂抹5%咪喹莫特乳膏，面积2 cm×5 cm，剂量逐渐增加至65 mg。

实验设计方面，研究构建了银屑病小鼠模型，通过皮下注射IL-23观察反应。结果显示，ILC足以驱动银屑病对IL-23的反应，表明ILC参与了银屑病的发生。进一步分析发现，ILCs在银屑病炎症反应过程中形成了一个密集的转录连续体，表明ILC在银屑病发展中的关键作用。

此外，我们还基于B-hIL17A mice构建了银屑病小鼠模型。结果显示，模型能有效模拟银屑病的症状，包括皮肤炎症增加、表皮厚度显著增长等。这一模型为银屑病的药物研发提供了宝贵的实验数据。

课题组进一步利用咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型，发现表皮细胞特异性敲除FXYD3的小鼠皮肤中，炎症因子IL-IL-1β和趋化因子CXCLCCL20等显著减少，组织中免疫细胞浸润明显下降，疾病表型显著缓解。

利用分子对接技术，研究团队进一步探究了山奈酚与JAK-STAT信号通路相关蛋白的结合情况，结果显示山奈酚与JAK1结合效果最佳。这表明山奈酚可能通过抑制JAK-STAT信号通路的异常激活，发挥抗银屑病作用。

体内实验在小鼠模型中验证了这些发现，NMN补充显著减轻了由M5诱导的皮肤红斑、增厚、体重下降等问题，并改善了脾脏肿大和肝脏增重现象。组织学分析揭示了NMN对表皮增生的保护作用，进一步研究证实NMN通过SIRT1途径发挥抗炎效果。

免疫研究|银屑病皮肤驻留的先天淋巴细胞向致病效应状态转变

1、然而，在银屑病皮肤中，ILC3数量显著增加，并在疾病状态中起关键作用。研究发现，银屑病皮肤中ILC以不断变化的状态存在，疾病状态下，皮肤驻留的各ILCs细胞亚群可通过多种轨迹转化为致病性ILC3样细胞，促进银屑病的发生。

2、抗IL-23反应的精确机制在银屑病中仍知之甚少，包括治疗如何影响皮肤驻留T细胞以及APC如树突状细胞、巨噬细胞和肥大细胞如何促进疾病维持或对细胞因子阻断作出反应。抗原呈递细胞对细胞因子阻断的反应以及对IL-23阻断反应欠佳的患者的研究不足。

3、由于大量的鳞屑脱落，蛋白质损失也多，因此要注意蛋白质的摄入，除了每天的饮食外，还需增加1―2只鸡蛋，以补充失去的蛋白质。目前明确的银屑病患者不能食用的食物是牛羊肉。（2）日常生活的注意事项 病人注意劳逸结合，保持良好的精神状态十分重要。众所周知，良好的精神状态是维持健康的重要因素。

4、目前认为：银屑病是在多基因遗传背景下由T淋巴细胞介导的一种自身免疫性疾病。银屑病可由外伤、感染、药物、合并疾病、吸烟、精神创伤等内外环境因素诱发。通过特异性抗体阻断淋巴细胞效应阶段的多种因子所发挥的功能，可以在一定程度上有效地控制银屑病的发生和发展。

JAK2是什么

1、JAK2是非受体型酪氨酸蛋白激酶（Janus激酶）家族的一种。JAK抑制剂可选择性抑制 JAK 激酶，阻断 JAK/STAT 通路，JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。

2、PV阳性是指血液中检测到JAK2 V617F突变的病理性状态。JAK2是参与造血过程的一种酶，而V617F突变是指JAK2基因中的一处常见的致病突变。这种突变导致酶活性异常与细胞信号通路的紊乱，进而发展为骨髓增生异常综合征（MPN）中的原发性骨髓增生性疾病（MPN-PV）。

3、jak即Janus Kinase（两面神激酶），是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶（TPK）。

4、Jak2是JAK家族4个成员（TYK JAK JAK JAK3）中的一员， 为非受体型酪氨酸激酶， 位于9号染色体短臂（9p24）， 在造血调节中起着重要的作用。